En 1865, le conseil général de l'Ain classe la ligne Bourg-enBresse - La Cluse comme ligne d'intérêt local, prévoyant de la prolonger par la suite jusqu'à Bellegarde, où une gare a été établie en 1858 sur la ligne Lyon Genève. Déclarée d'utilité publique le 30 mars 1867, sa construction est, suivant la convention du 1er septembre 1866, confiée par le Département à Lazare Mangini et ses fils (Félix et Louis dit Lucien). Piémontais installé en France en 1829 et naturalisé en 1847, collaborateur et ami de Marc Seguin (dont Félix épousera une fille), Lazare Mangini (1802-1869) a fondé en 1863 la Compagnie des Dombes, qui deviendra Compagnie des Dombes et des Chemins de Fer du Sud-Est le 7 mai 1872 et sera concessionnaire de nombreuses lignes d'intérêt local.

Un premier projet prévoit que la gare de La Cluse sera située au nord de la route (actuel C.D. 979) mais la compagnie privilégie une implantation au sud, plus favorable à la poursuite vers Bellegarde. Ce choix est validé en 1873 et la gare, d'aspect austère (sur le modèle des bâtiments ferroviaires construits par les Mangini), est bâtie en 1876. Le 24 mars 1877 a lieu la reconnaissance des travaux, vraisemblablement dus à l'ingénieur de la compagnie Dalanzi, et l'ensemble de la ligne est ouvert à l'exploitation le 29 mars. La gare de La Cluse fait office de terminus jusqu'à la prolongation de la ligne jusqu'à Bellegarde, le 1er avril 1882. Le 1er janvier 1884, le PLM (Paris - Lyon - Méditerranée) absorbe la Compagnie des Dombes et des Chemins de Fer du Sud-Est dont il affermait depuis juillet 1881 les lignes, dorénavant classées d'intérêt général. Le PLM s'était vu, le 20 novembre 1880, concéder la ligne reliant La Cluse à Champagnole et Andelot-en-Montagne (où elle rejoint celle de Dijon à Neuchâtel), concession devenue définitive avec la loi du 20 novembre 1883. Cette jonction, envisagée dès 1860 jusqu'à Morez et étudiée en 1872 pour la section La Cluse - Saint-Claude, avait été déclarée d'utilité publique le 19 juillet 1880. Le tronçon Oyonnax - La Cluse, dont les travaux sont bien avancés en juin 1884, est ouvert à l'exploitation le 16 mai 1885.

La gare de La Cluse devient alors gare de bifurcation ce qui entraîne divers aménagements, validés par la décision ministérielle du 22 mars 1885 : construction de deux nouveaux trottoirs (équipés de 4 grues hydrauliques) et d'une remise pour machines, remplacement du réservoir existant par une cuve en tôle de 60 à 80 m3 et de la grue de 10 tonnes par une de 6 tonnes, pose de 4 nouvelles voies établies suivant les types de la Compagnie des Dombes et des Chemins de Fer du Sud-Est (les types PLM n'étant pas employés dans la gare). Saint-Claude sera desservie à compter du 10 juillet 1889 mais il faudra attendre le 10 août 1912 pour que l'ensemble de la ligne Andelot - La Cluse soit achevé. La gare connaît de nouvelles modifications avec la construction d'une annexe au sud-est du bâtiment, le remplacement de l'auvent sur colonnes par l'auvent actuel et l'agrandissement de la remise ferroviaire de 1898 à 1902, la mise en place d'un grand abri (" marquise " longue de 26 m) sur le quai central en 1909, l'édification d'un nouveau bâtiment pour la lampisterie en 1911 (son ancien emplacement, partagé avec la bouilloterie, est repris par le bureau de la grande vitesse). Cette année voit aussi l'ouverture de la gare des Tramways de l'Ain, dont les lignes à voie métrique relient Nantua à Hauteville-Lompnes via Brénod (1913) et à Ambérieu-en-Bugey via Cerdon (1912) : cette gare est édifiée à l'est de celle du PLM, avec un portique permettant le transbordement des marchandises entre les wagons des deux compagnies.

Menacée dès les années 1960, la ligne Andelot - La Cluse est maintenue mais c'est la section La Cluse - Bellegarde qui ferme le 26 mai 1990 puis la gare de La Cluse elle-même le 1er juin 1996 (avec la mise en service du raccordement direct - ou " shunt " - de Brion qui, interconnectant les ligne s de Bourg-en-Bresse et Andelot-en-Montagne, supprime le rebroussement des trains). Si la remise ferroviaire avait déjà été démolie, c'est au tour de l'abri parapluie sur le quai central, du pont tournant de 17 m, du poste d'aiguillage Vignier construit en 1937 (actuellement conservé à Mulhouse, à la Cité du Train - Musée français du Chemin de Fer), des 17 voies (déposées en 1998), etc. Le foyer des roulants disparaît fin 2005 - début 2006. Vendus, les bâtiments accueillent actuellement diverses activités : entrepôt commercial de la SARL Diyar (import - export d'alimentation et bazar) dans celui des voyageurs, habitation dans ceux de la lampisterie - huilerie, fabrique d'enseignes Deji Pub et dépôt de la SNCF dans l'entrepôt. L'emplacement des voies est conservé et permettra la création d'une zone d'évitement pour la " ligne du HautBugey " (ligne Bourg - Bellegarde), dont la rénovation, l'électrification et la mise au gabarit TGV sont prévues pour la fin 2009.