Les premiers habitats se seraient implantés sur le Mont-Ardoux, puis autour de la Saône. Pontailler tirerait son nom du pont permettait à la voie romaine Langres-Besançon de franchir la rivière. Domaine des comtes de Bourgogne, il fut donné au roi Philippe-le-Bel (1302) qui le donna lui-même au duc Robert II, la même année. Il est intégré à la couronne de France en 1477. La situation de frontière de la commune lui a valu d'être le siège de nombreux conflits. Selon Courtépée, le plus grand désastre eut lieu en 1636 (siège de Dole). Les rues sont pavées en 1755 et le commerce est fortement lié à la Saône. Il ne reste rien de l'ancien château dont les fossés se trouvent sous l'actuel collège (Mouillebouche) : "[J. de Neuchâtel] ajouta en 1390 au château deux tours et de gros murs dont il ne reste presque plus de vestiges" (Courtépée).

Dès 1352-53, "le tuilier de Pontailler fournit des "carrons" et de la terre pour le four de Perrigny-sur-l'Ognon". "Une vieille tuilerie, en ruine de longtemps au duc sur la nouhe de Saulcis", 2 autres tuileries existent alors sur la commune. "1469-1470 est signalée une tuilerie produisant des tuiles plombées, des corniers et des nouhés." Au moins une tuilerie est attestée au cours du 16e siècle, elle cesse sa production au début du 17e.

Le plan de 1785, le cadastre napoléonien ou encore la carte d'Etat-Major du début du 19e siècle montrent que le bourg historique de Pontailler était inclus dans deux anciens bras de la Saône : le plus important à l'ouest est la Vieille Saône (indiqué également ancien lit de la Saône), mais le bras intérieur n'existe plus. Il entourait le faubourg Saint-Eloi.