Le projet de construction d'une ligne de chemin de fer de Paris à Mulhouse par Dijon, Dole et Besançon suscite l'intérêt de la Ville de Salins. Elle sollicite l'appui de Jean-Marie de Grimaldi, concessionnaire des salines, pour qu'un embranchement soit prévu à partir de Dole dès le milieu des années 1840. Deux décrets du 12 février 1852 concèdent la ligne principale à la Compagnie du chemin de fer de Dijon à Besançon (réunie à la Compagnie des Chemins de fer de Paris à Lyon dès 1854) et l'embranchement Dole-Salins à Grimaldi. Dès 1856, celui-ci cède la concession à la Compagnie des chemins de fer de Paris à Lyon, qui envisage alors la création d'une ligne vers la Suisse. Les travaux de la ligne de Dole à Salins sont terminés en 1857. Cette ligne dessert notamment Arc-et-Senans et Mouchard. La gare terminus de Salins est inaugurée le 16 mai 1857. En 1859, la Ville fait frapper une médaille en hommage à Grimaldi pour commémorer l'évènement. La nouvelle ligne permet à Grimaldi, d'une part d'acheminer à moindre coût la houille d'Épinac (Saône-et-Loire) jusqu'aux salines d'Arc-et-Senans et de Salins, d'autre part de faciliter l'exportation du sel produit. La ligne joue également un rôle important pour le transport des voyageurs et l'essor du tourisme. L'établissement thermal de Salins ouvre en effet ses portes le 6 juin 1858. Située à environ huit heures de train de Paris, la ville est alors l'une des premières stations thermales à être raccordées au réseau ferroviaire français. L'exploitation de la ligne est limitée au trafic des marchandises à partir 1952 avant de cesser totalement en 1975. Les voies ont été déposées et les anciens entrepôts dotés de quai ont été détruits dans les années 1990-2000. L'ancienne gare des voyageurs abrite aujourd'hui une garderie d'enfants gérée par la Communauté de Communes du Pays de Salins.