La ligne Paris-Bâle (via Mulhouse) desservait Port-sur-Saône au 19e siècle. Elle est ouverte par étapes de 1856 à 1858 par la Compagnie des chemins de fer de l'Est. Entre Langres et Vesoul, les ingénieurs des Ponts et Chaussées prennent l'option de faire passer le tracé par les vallées de l'Amance et de la Saône plutôt que de raccorder les lignes Blesme-Gray et Vesoul-Gray entre Champlitte et Savoyeux. L'objectif était d'avoir une ligne la plus directe et donc la plus rapide possible. Le tracé fut retenu le 8 mars 1855. La gare, située au point kilométrique 369,1, fut achevée et mise en service le 22 février 1858. Vers 1900, un ingénieur du service des voies ferrées du département décide de la création d'un second chemin pour accéder aux halles à marchandises.

Actuellement la ligne est toujours en activité mais le bâtiment qui accueillait les voyageurs a été démoli en 1990 pour cause de vétusté.