La rive gauche a toujours concentré l'activité commerciale depuis l'époque médiévale. Il existait à Port-sur-Saône quatre grandes foires au 16e siècle qui jouissaient d'une grande réputation sur le territoire. Après l'invasion et la conquête de la Franche-Comté par Louis XIV, la renommée ancestrale de ces foires attiraient toujours une grande foule lors des marchés. Jusqu'à la mi-19e siècle, l'activité commerciale était concentrée sur les jours de marchés ; les vendeurs s'installaient le long de la Grande Rue.

A partir de la seconde moitié du 19e siècle, et notamment avec l'arrivée du chemin du chemin et la canalisation de la Saône, la ville connaît un nouvel essor commercial. Négociants, grossistes et marchands s'implantent durablement à des endroits stratégiques et dans des bâtiments. Sur le port, le long du canal, des marchands vin profitent du commerce avec les régions du lyonnais et du mâconnais. Mais la profonde mutation s’opère surtout au niveau de la Grande Rue, anciennement rue Royale, où de nombreuses maisons à boutique voient le jour. Occupant une partie des rez-de-chaussée des maisons, des commerces offrent des marchandises et des services variés : épiceries (une demi-douzaine vers le milieu du 19e siècle), marchands de tissus, pharmacies, cafés, bureau de poste ainsi que des hôtels en remontant vers la gare. Cette activité commerciale transforme peu à peu l’architecture de l'artère principale de la ville, reléguant les paysans vers d'autres rues de la localité. A la fin du 19e siècle et au début du 20e siècle, des maisons sur deux ou trois niveaux sont construites à la place les anciennes fermes afin d'accueillir ces commerces : de nombreuses devantures sont encore présentes aujourd'hui, témoignant de ce changement. A la fin du siècle, les établissements Madiot et Liautey, les plus importants grossistes du canton, s'installent de chaque côté de la rue (bureaux d'un côté de la rue, entrepôts de l'autre).

Actuellement, l'artère, qui a pris le nom de rue François Mitterrand, a conservé cette activité commerciale et propose des services et des marchandises toujours aussi variées.